Introducción
Fue Raeven en 1988 quién asoció por primera vez la Diabetes Mellitus (DM) o Intolerancia a la Glucosa (IG), con Hipertensión Arterial (HTA), obesidad central y dislipidemia , en lo que denominó Síndrome X. Este mismo investigador planteó que la sensibilidad a insulina endógena es muy variable en población normal, postulando que hasta un 25% de la población presenta un cierto grado de insulinorresistencia compensada por hiperinsulinismo. En la actualidad la Resistencia Insulínica (RI) es una entidad clínica bien definida y de alta prevalencia en mujeres en edad fértil y etapa prepuberal; con reconocida asociación a riesgo cardiovascular e infertilidad.
Dentro del ámbito de la ginecología, es esta asociación a la anovulación crónica hiperandrogénica (Síndrome de Ovario Poliquístico) como factor etiopatogénico, lo que atrae nuestra atención. ( 30 a 60% de las pacientes portadoras de SOP tienen RI) considerando su asociación a infertilidad y a largo plazo, con algunas de las más importantes patologías del mundo desarrollado (Figura 1)
Figura 1.
De este modo la RI representa síndrome metabólico (5) podría ser utilizado como marcador epidemiológico de riesgo, especialmente para patología cardiovascular, pudiendo eventualmente establecerse una intervención preventiva con el tratamiento oportuno (sobre el 40% de las pacientes con RI desarrollará DM o IG al final de la cuarta década de la vida).
Definición
Antiguamente se conocía como resistencia insulínica al hecho clínico de que un diabético requiriese un aporte exógeno de insulina mayor de 200 U diarias (Shipp 1965).(9)
Hoy en día, el término es usado para definir aquel fenómeno clínico en que una cantidad normal de insulina, endógena o exógena, produce una respuesta biológica subnormal en términos de homeostasis glucídica. Sin embargo estas personas logran una homeostasis glucídica normal, a expensas de una hiperinsulinemia compensatoria.(1)
Es la hiperinsulinemia (consecuencia inmediata), la que induce una serie de cambios morfológicos y metabólicos, secundarios a la hiperfunción hormonal crónica, en tejidos que no necesariamente presentan resistencia tisular concomitante, expresados en consecuencias mediatas: dislipidemia, hipertensión arterial, aterosclerosis coronaria, hiperandrogenismo ovárico en la mujer; en etapa de evaluación hiperuricemia, incremento del activador de plasminógeno tisular tipo 1 (PAI 1), disminución de la actividad de activador de plasminógeno y angina microvascular. (2) (Figura 2)
Desde el punto de vista del embarazo, se sabe que las mujeres que tienen SOP asociado a IR tienen mayor riesgo de desarrollar diabetes gestacional. Si bien es cierto también se ha tratado de asociar con Preeclampsia, los estudios no han demostrado que RI actúe como factor predictor de esta patología (10). Estudios que han medido niveles plasmáticos de insulina, IGF 1 y proteínas transportadoras, han encontrado que no existe diferencia significativa en los niveles plasmáticos de insulina de mujeres que desarrollarán preeclampsia frente a controles pero, los niveles de IGF 1 y IGF-BP 1 fueron significativamente mayores en aquellas que desarrollaron preeclampsia. (11) Queda por demostrar si la participación de estas proteínas es causal o producto intermedio en la cascada fisiopatológica de la preeclampsia.
Fisiología
La insulina es un polipéptido constituido por dos cadenas aminoacídicas entrelazadas por puentes disulfuro, que se sintetizan en las células b del páncreas.
Esta hormona ejerce su acción biológica a través de receptores específicos, receptores insulinosímiles (IGF 1) y receptores híbridos; los cuales poseen una estructura muy similar
El receptor específico de insulina corresponde a una glicoproteína de estructura heterotetramérica simétrica, codificada por un solo gen del cromosoma 19.
Esta compuesta por dos subunnidades a mediales, extracelulares que contienen el dominio de unión en la porción más alejada a la membrana y dos subunidades blaterales que atraviesan la membrana celular. En cada subunidad b a su vez, se reconocen tres porciones: extracelular, transmembranosa e intracelular, esta última con actividad tirosin-kinasa. (Figura 3)
Dentro del proceso de acción de insulina se reconocen dos componentes:
a) componente proximal: cada receptor une una molécula de insulina produciéndose la internalización del complejo y liberación de la inhibición tónica de tirosinkinasa, iniciándose la transducción de la señal hormonal. La subunidad b une ATP generándose la autofosforilación, que potencia su acción y comienza la cascada de la fosforilación y desfosforilación de sustratos intracelulares.
Como eventos finales se activan la glicógeno sintetasa que aumenta la glicogenogenesis y la fosforilasakinasa que inhibe la glicogenolisis.
Es importante recordar que también pueden ocurrir alteraciones en la molécula de insulina, secundarias a mutaciones (insulina anómala) con una disminución de la afinidad por el receptor.
b) Componente distal: se relaciona con el transporte de glucosa a través de glicoproteínas transportadoras que operan como canales de difusión facilitada y se denominan GLUT, siendo GLUT 4 la más frecuente en células musculares y adiposas. Insulina estimula la traslocación y biosíntesis de GLUT 4, planteándose que también pudiese estar aquí el defecto en RI pero, no existen trabajos que lo evidencien científicamente.
Disfuncion Metabolica Ovarica
La insulina ejerce un efecto directo sobre el ovario sobre receptores IGF 1, pudiendo desplazar a IGF 1 del receptor si los niveles de insulina son altos, actuando forma sinérgica con LH; estimula así la producción de andrógenos por parte de la teca ovárica.
Por otro lado existe una disminución en la síntesis hepática de proteína transportadora de hormonas sexuales SHBG y proteína transportadora de IGF 1, lo que contribuye a un aumento de fracción libre de testosterona y estradiol en la sangre y de IGF 1 a nivel ovárico.
En hiperandrogenismos funcionales (excepto HSRC) los niveles de testosterona se correlacionan positivamente con insulinemia basal.
Causas
De acuerdo a la relación que existiese con el receptor, Khan clasificó la RI en tres grandes grupos:
- TIPO A: Defecto intrínseco del receptor, ya sea por disminución en su número o en su capacidad funcional (mutaciones)
- TIPO B: : circulación de anticuerpos contra receptor de insulina (ej. Lupus sistémico, artritis reumatoide y Sjogren).
- TIPO C: defecto en la acción postreceptor, anomalía en la transmisión de señales, especialmente fracaso de la activación del receptor tirosinkinasa. (ej. obesidad)
En relación a la obesidad, esta es una causa de hiperinsulinemia crónica pero, no todas las formas de obesidad se asocian a RI y cuando esta aparece, tiene el carácter de reversibles, asociándose a una disminución en el número de receptores y una aparente falta de activación de la tirosinkinasa.
Específicamente nos referimos a la obesidad de tipo androide, con distribución de grasa proporcionalmente mayor en la cintura.
Hasta el momento se encuentra en etapa de investigación la probable base genética de RI así como de SOP en general. Investigaciones establecieron que es más frecuente encontrar patología metabólica (DM, obesidad, HTA y dislipidemia) en familias y padres de pacientes con SOP (12)
Como factores ambientales se han estudiado la obesidad y el retardo de crecimiento intrauterino, el cual generaría una “reprogramación” de la función hormonal y metabólica del feto, con disminución de la sensibilidad tisular a la insulina.(12)
Diagnóstico
En base a la sospecha clínica, se han planteado una serie de técnicas de laboratorio para confirmación diagnóstica. Dados los distintos grados de complejidad y rendimiento, se sugiere su uso para el nivel experimental o clínico; dentro de estos últimos los más usados son:
1. RAZON GLICEMIA/ INSULINEMIA
Se realiza en muestra plasmática en ayunas y es la forma clínica más simple de sospechar RI, cuando es < 6 se considera insulinorresistente. (3)
2. INSULINEMIA EN AYUNAS
No predice la respuesta de la insulina a la glucosa pero, está indicada en los casos severos. En caso de dudas se recomienda usarlo asociado a mediciones postcarga de glucosa.
Se considera normal hasta 15 - 18 m g/mL (3,12)
3. INSULINEMIA POSTPRANDIAL
Realiza una medición de insulinemia después de 2 horas de la ingesta de 75 grs de glucosa. Se considerará evidencia de IR cuando el resultado sea mayor o igual a 60mg/mL.
Es usado para determinar la presencia y magnitud de IR (1,3)
4. TEST DE TOLERANCIA A LA INSULINA
Previo ayuno de 10 horas, se inyecta un bolo e.v. de insulina cristalina 0,1 U/Kg con controles de glicemias sucesivas (-5,0,3,5,7,10 y 15 minutos), posteriormente se analiza la pendiente de caída de la glicemia.
Hay que recordar que la desaparición de glucosa del plasma en los primeros 15 minutos depende del efecto hipoglicemiante de la insulina, sin activarse aún los mecanismos de contraregulación (catecolaminas, cortisol, glucagon, hormona de crecimiento).
Es un método de fácil ejecución, rápido, bajo costo y con buena correlación con aquellos usados en forma experimental pero, está sujeto a algunos riesgos por descompensación metabólica brusca. (1,3)
5. NIVELES IGF – BP 1 (Insulin Growth Factor Binding Protein)
Proteína sérica producida en el hígado cuya biosíntesis se ve inhibida por altos niveles de insulina. Refleja los cambios rápidos de insulinemia a lo largo del día. Actualmente no disponible para uso clínico. (1,3)
6. NIVELES SHBG (Sex Hormone Binding Globulin)
También es inhibida por hiperinsulinismo, está determinados por niveles promedio de insulina a lo largo de semanas. Sería el uno de los mejores marcadores biológicos de RI debido a la alta sensibilidad y fácil determinación. (1,3)
Tratamiento
Excluyendo aquellos casos de RI secundarios a patologías específicas, el tratamiento se basa en dos corrientes terapéuticas:
Tratamiento No Farmacológico
1. DIETA: en obesos, la dieta hipocalórica, pobre en grasas y proporcionalmente rica en polisacáridos y fibra, disminuye la RI actuando a nivel de receptor.
2. BAJA DE PESO: la disminución de grasa corporal, especialmente intraabdominal, disminuye los niveles de insulina en sangra periférica.
3. EJERCICIO FISICO: se ha descrito que el aumento de la actividad muscular mejora la sensibilidad tisular a la insulina.
4. EVITAR FARMACOS QUE AGRAVAN IR: Tiazidas, b bloquedores
Tratamiento Farmacologico
1. Anticonceptivos orales: disminuyen secreción de LH y su componente estrogénico se asocia a inducción de síntesis hepática de IGF – BP 1.
2. Antiandrógenos: disminuyen los niveles circulantes de andrógenos y se unen a su receptor. Evidencias con Espironolactona y Flutamida. No solucionan el problema de la hiperinsulinemia.
3. Hipoglicemiantes: la producción de andrógenos ováricos y testosterona libre disminuyen en la mujer con SOP cuando la secreción de insulina se reduce con el uso de drogas como: diazoxide, metformina y troglitazona (actualmente retirada del mercado)
Metformina
Antihiperglicemiante del grupo biguaniadas que fue introducido en Europa en 1957 y posteriormente en EEUU en 1995, para ser usado como monoterapia o asociado en el tratamiento de DM II. No causa liberación de insulina, no produce hipoglicemia; no posee acción sobre glucagon, hormona de crecimiento o somatostatina. Su mecanismo de acción es multifactorial: aumento de la actividad tirosin-kinasa del receptor, aumento de la actividad de glicógeno sintetasa y traslocación de los receptores GLUT 1 y GLUT 4 en la membrana plasmática (4). Sus efectos son independientes de insulina pero, no sustituye la acción de esta hormona. Clínicamente se observa un efecto adicional beneficioso en relación con peso corporal y perfil lipídico
Efectos Adversos
1. Acidosis Láctica: aumenta metabolismo anaeróbico de glucosa (pH < 7,35 y Lactato > 5 nmol/L)
Representa el efecto no deseado más serio ya que se asocia a un 30-50% mortalidad (6). Su frecuencia promedio es de 0,03 casos x 1000 pacientes año de tratamiento
Del análisis de los 110 casos publicados hasta 1993: todos se asociaban a condición agravante como: insuficiencia renal, enfermedad cardiovascular o hepática. No hubo relación entre tiempo o dosis de tratamiento. (4)
Tiene un mejor pronóstico relativo en relación con otras causas
2. Efectos Gastrointestinales
Se presentan en 20 a 30% de las pacientes al inicio de la terapia. Incluye: disconfort no específico, sabor metálico, nauseas, anorexia y diarrea. Tienden a desaparecer espontáneamente o con la reducción de la dosis. Un 5% de los pacientes no toleran el tratamiento con Metformina
4. Efectos hematológicos
Disminuye la absorción de vitamina B 12 en el ileon distal. Se han descrito algunos casos aislados de anemia megaloblástica asociada a Metformina
Contraindicaciones y Precauciones
Deterioro crónico o agudo de la función renal, enfermedad hepática, antecedentes de acidosis láctica, insuficiencia cardiáca, enfermedad hepática hipóxica crónica, grandes traumatismos, quemaduras o cirugías, procesos infecciosos severos, abuso de alcohol, uso de exámenes radiológicos con medio de contraste intravascular, embarazo (¿?),
Metformina e Inducción Ovulación
Lobo (1982), observó que existía una correlación entre el grado de obesidad y la dosis de Clomifeno requerida para inducción ovulación.(8). Recordar que la hiperinsulinemia afecta directamente la folículogenesis y ovulación. Nestler (1998) vió que la respuesta ovulatoria a Clomifeno se ve aumentada en mujeres obesas con SOP si se agrega el uso de metformina y la consiguiente disminución de los niveles de insulina (7).
La regularización de las menstruaciones y aparición de ovulación, es un marcador importante de normalización de los niveles de insulina secundario a tratamiento
Metformina y Embarazo
El 91% de las pacientes recuperan la menstruación con el sólo uso de la metformina (13). Las mujeres portadoras de SOP tienen una mayor tasa de abortos, donde la actividad inhibitoria de Acitvador de Plasminógeno ha demostrado actuar como un factor independiente.(14).
Glueck (15) publica una serie de 19 mujeres con SOP – RI y antecedente de aborto previo, que se embarazaron usando metformina hasta la 4ª a 6ª semana. Un 60% de ellas logró llegar a parto de término, sin evidencias de teratogenicidad o aumento de morbilidad neonatal. Otras series de casos publicados (n=41) no muestran asociación de metformina con teratogenicidad o mal pronóstico neonatal (16-17)
Bibliografía
1.- Contreras P y cols. Insulinorresistencia, un fenómeno frecuente en clínica Rev. Med. Chile 1993; 121: 184-196
2.- Mayer B. Et col. Clinical Implications of Insulin Resistance Syndromes. Am. J. Med. 1995, 99: 420-425.
3.- Sir P Teresa y cols. Marcadores bioquímicos y métodos de cuantificación de insulinorresistencia en mujeres normales, obesas e hiperandrogénicas. Rev. Med. Chile1997; 125: 977-985.
4.- Sparre L. Et cols Biguanides: Basic Aspect and Clinical Uses International Textbook of Diabetes Mellitus 1995.
5.- Zimmet et col. Clinical efficacy of Metformin against Insulin Resistance Parameters. Drugs 1999;
58: 21-28
6.- Lalau J. Et cols. Lactic Acidosis in Metformin therapy. Drugs 1999; 58: 55-60.
7.- Nestler et cols. Effects of Metformin on spontaneous and Clomiphene ondiced ovulation in the polycistic ovary syndrome. N. Engl J Med 1998; 338: 1876-1880
8.- Lobo R. Clinical and Laboratory predictors of Clomiphene response. Fertil Steril 1982; 37: 168-74
9.- Hermann L. Metformin: a review of its pharmacological propirties and therapeutic use. Diebetes &Metabolisme 1979, 5: 233-245
10.- Mikola M et al. Obstetric outcome in women with polycystic ovarian syndrome. Hum Reprod 2001; 16: 226-229
11.- Grobman W. Et col. Serum insulin, insulin-like growth factor I, and Insulin-like growth factor binding protein I in women who develop preeclampsia. Obstet & Gynecol 2001 ; 97:521-526.
12.- Sir Petermann T, Sindrome de oavario poliquístico. Documento Laboratorio Merck 2001
13.- Glueck CJ, et col. Metformin- induced resumption of normal menses in 39 of 43 (91%) previously amenorrheic woman with polycystic ovary syndrome. Metabolism 1999;48:511-9
14.- Glueck CJ, et col. Plasminogen activator inhibitor activity: an independent risk factor for the high miscarriage rate during pregnancy in women with polycystic ovary syndrome. Metabolism 1999;48:1589-95.
15.- Glueck CJ el col. Continuing metformin throughout pregnacy in women with polycystic ovary syndrome appears to safely reduce first-trimester spontaneous abortion: a pilot study. Fertil steril 2001; 75 : 46-52
16.- Coetzee EJ et col, Metformin in management of pregnant insulin-dependent diabetics. Diabetología 1979; 16: 241-5.
17.- Jackson WP el col, Side effects of metformin. S Afr Med J 1979; 56: 1113-4.
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